Com a chegada de Alexandre, o Grande, ao Egipto, em 332 a. C., começou o domínio grego, também referido como Período Ptolemaico. Alexandre, que recebeu o país pacificamente do sátrapa Mazakes, foi coroado faraó naa maneira tradicional. Foi também reconhecido como filho do deus pelo oráculo de Amon, no oásis de Siuá. A cidade de Alexandria foi por ele fundada, e em poucos anos veio a tornar-se o centro da cultura e da ciência no mundo helenístico. Depois da morte de Alexandre em 323 a. C., o seu corpo foi levado para o Egipto, onde ficou sepultado. Os seus generais repartiram entre si o Império, cabendo o Egipto a Ptolemeu. Inicialmente apenas governou como vice-rei em nome de Filipe Arrideus, irmao de Alexandre, mas em 305 a. C. o próprio Ptolemeu tornou-se rei. Ele e os seus sucessores foram representados como faraós nos templos fazendo oferendas aos deuses egípcios. Contudo, talvez com a finalidade de estabelecer uma ponte entre as várias religioes no mundo helenístico, foi criado um novo deus chamado Serápis, no qual estavam reunidos o deus Osíris e o boi Apis mas também deuses gregos e da Asia Menor. Um templo especial para Serápis foi construído em Alexandria. Ptolemeu I morreu em 283 a. C, tendo-lhe sucedido uma série de reis todos com o mesmo nome. Sob Ptolemeu II iniciou-se a construçao de um templo dedicado a Isis na ilha de Filae. Foi a este rei que o sacerdote e historiador egípcio Maneton dedicou a sua história do Egipto, na qual estabeleceu a lista de todos os reis que tinham reinado no Egipto, desde Menés a Ptolemeu II, reunidos em várias dinastias. Com Ptolemeu III começou a construçao do templo de Edfu. A Pedra de Roseta, a chave para a decifraçao dos hieróglifos, foi erigida em 196 a. C. no reinado de Ptolemeu V. A última fase do período ptolemaico foi caracterizado por muitas disputas pelo trono, com os candidatos desafiando-se mutuamente e sucedendo-se brevemente uns aos outros. A dinastia terminou com o reinado de Cleópatra VII e seu irmao Ptolemeu XIII, que inicialmente reinaram juntos. O general romano Pompeu, que fugiu para o Egipto foi morto por Ptolemeu, o qual desapareceu de cena após a chegada a Alexandria de Júlio César em 47 a. C. Nessa altura ardeu a biblioteca de Alexandria, com os seus inúmeros e valiosos papiros. Cleópatra teve um filho de César, chamado Cesarion (ou Ptolemeu XV). Em 41 a. C. a rainha aliou-se com Marco António, o qual concedeu a Cleópatra novos territórios por ele conquistados. Em 30 a. C. Marco António foi derrotado por Octávio (o futuro Augusto), que conquistou Alexandria e deu início ao Período Romano.