König Kambyses von Persien eroberte 525 v. Chr. Ägypten und wurde als Pharao anerkannt. Er versuchte, Kusch zu erobern, was fehlschlug, ebenso wie eine Expedition zur Oase Siwa. 522 kehrte Kambyses nach Asien zurück und starb auf dem Weg. Sein Nachfolger Darius I. stellte eine Reihe von Maßnahmen wieder her, die Kambyses eingeführt hatte und die für Ägypten und seine Tempel nicht sehr günstig waren. Etwa 510 v. Chr. begann er den Bau des Tempels von Hibis für Amun in der Oase Charga. 486 v. Chr. versuchten mehrere ägyptische und libysche Prinzen vergeblich, Memphis vom Westdelta aus zu erobern, aber Xerxes I., der Nachfolger des Darius, zerschlug die Rebellion. Unter seinem Sohn Artaxerxes rebellierte Ägypten wiederum, weswegen Persien kurzzeitig die Herrschaft über das Delta verlor, in Oberägypten jedoch die Macht behielt. Obwohl Artaxerxes schließlich erfolgreich war, blieb das Gebiet von Mareotis, wo später Alexandria erbaut wurde, unter libyscher Kontrolle. Unter seinen Nachfolgern Darius II. und Artaxerxes II. blieb Ägypten unruhig. Dies führte schließlich zu einem weiteren ägyptischen Aufstand, der von Amyrtaios angeführt wurde, und zur Gründung der 28. Dynastie. Der griechische Geschichtsschreiber Herodot besuchte Ägypten während der Regierung von Artaxerxes I.